Dieser bis zu Melanchthons Tod reichende letzte Regestenband beginnt mit dem Versuch, den Streit der Flacianer mit Melanchthon und den Wittenbergern beizulegen. Dadurch sollte auf dem zweiten Wormser Religionsgespräch 1557 ein gemeinsames Auftreten der Protestanten ermöglicht werden. Beides scheiterte. Die Dokumente und Briefe darüber bilden den größten Komplex dieser letzten Jahre. Daneben war auch der Streit um das Abendmahl wieder ausgebrochen. Melanchthon beriet seinen Freund Hardenberg in Bremen, und er schrieb sein Gutachten für den Kurfürsten Friedrich III. von der Pfalz, das diesen schließlich in den Calvinismus führte. Die gegenreformatorische Visitation bzw. Inquisition in Bayern inspirierte Melanchthon zu einer Schlußabrechnung mit der römischen Lehre, der er selbst testamentarisches Gewicht beilegte.